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抑郁癥|百憂解猶未解：抗抑郁新藥路在何方？( 三 )

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艱難出世：第二代抗抑郁劑
抑郁癥單胺假說在1970年代初期成功地促進了第二代抗抑郁劑的誕生 。 當時關于Imipramine和另外兩個含叔胺基團(tertiary amine)的TCA藥物Amitriptyline及Chlomipramine的實驗表明 ， 它們對5-羥色胺回收的抑制程度要比對去甲腎上腺素回收的抑制高一個數量級以上 。 而含仲胺基團(secondary amine)的TCA藥物 ， 如Desipramine Nortriptyline和Desmethylchlomipramine等則有相反的選擇性 ， 能更有效地抑制神經系統對去甲腎上腺素的回收 。 卡爾森實驗室因此提出了一個細分TCA藥效的假說 ， 他們認為 ， 對5-羥色胺回收的抑制能夠提升病人的情緒(圖7) ， 而對去甲腎上腺素回收的抑制則可提升病人對日常活動的興趣和動力(圖8) 。

【抑郁癥|百憂解猶未解：抗抑郁新藥路在何方？】圖7. 5-羥色胺回收抑制劑的抗抑郁作用機理 。 來源：Kandel E.R. et al (2021) Principles of Neural Science 6th Edition 。
從1971年開始 ， 美國禮來制藥公司(Eli Lilly)的研究人員開始致力于研制比TCA類藥物更具特異性的選擇性神經遞質回收抑制劑(selective reuptake inhibitors SRI) ， 通過區分不同的單胺遞質系統而增強抗抑郁藥物的安全性能和病人對藥物的耐受力 。 他們先合成了一種名為Nisoxetine(LY94939)的仲胺化合物 ， 在體外細胞生化實驗中 ， 它能高選擇性地抑制去甲腎上腺素的回收 。
1972年 ， 他們又對Nisoxetine的兩個苯環之一進行了化學修飾 ， 驚奇地發現：在對位引入三氟甲基后 ， 新產生的仲胺化合物Fluoxetine是很強的5-羥色胺選擇性回收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor SSRI)！這說明在TCA中發現的“叔胺規則”并不適用于這類雙苯環化合物 ， 而且三氟甲基是關鍵基團 ， 若換成甲基、甲氧基 ， 或簡單的鹵素 ， 都會降低抑制5-羥色胺回收的效果 。 而若把三氟甲基挪到鄰位或間位 ， 則除了抑制5-羥色胺回收的有效性下降之外 ， 對去甲腎上腺素回收的抑制效果卻有所增高 。

圖8. 去甲腎上腺素回收抑制劑的抗抑郁作用機理 。 丨來源：Kandel E.R. et al (2021) Principles of Neural Science 6th Edition 。
隨后 ， 動物藥理學實驗證實了Fluoxetine對5-羥色胺回收的特異性抑制 ， 于是在1974年 ， 禮來公司的研究人員決定先將這些實驗結果在文獻中發表 ， Fluoxetine成為首個正式報導的SSRI(圖9) 。 他們認為 ， Fluoxetine不僅是一個研究5-羥色胺神經元生理和內分泌過程的有用試劑 ， 而且很可能會成為一種新型的抗抑郁劑 。
這一觀點引起了學術界一些專家的懷疑和批評 ， 因為當時Fluoxetine在常用的抑郁癥動物模型(例如小鼠強迫游泳實驗)中并沒有表現出類似TCA藥物的明顯效果 。 專家們深信 ， 對去甲腎上腺素回收的抑制在治療抑郁癥中更為重要 ， 他們無法想象一種幾乎專一的5-羥色胺回收抑制劑能作為臨床上的抗抑郁劑 。 更有觀點偏激者認為 ， 增強5-羥色胺的神經信號傳遞甚至有可能加深病人的抑郁癥狀 。

圖9. 禮來公司通過藥物化學的逐步優化研制出新藥Fluoxetine ， 就是如今鼎鼎大名的百憂解 。 [5

好在1970年代初期的禮來公司領導層頗具開拓和冒險精神 ， 他們還是批準成立了Fluoxetine的產品開發項目 。 公司首先要用大鼠和狗做毒理測試 ， 結果很快發現動物用藥后表現出如今毒理學界已司空見慣的細胞內磷脂積累(phospholipidosis) 。 當年的毒理學家們對磷脂積累可能預示的毒性判斷還處于未知狀態 ， 于是禮來公司的團隊被迫將Fluoxetine項目暫停以商量對策 。
九個月后 ， 禮來公司科學家們前往美國FDA的神經藥理學部咨詢有關專家的意見 ， 了解到許多雙親性正離子分子(cationic amphiphilic molecules)都能導致可逆的磷脂積累 。 對禮來公司開發項目的一個利好消息是 ， 當時不少已經被批準上市的藥物在動物身上都能引起磷脂積累 ， 而用于人體后卻沒有不良毒副作用 。 于是Fluoxetine開發項目得以重新啟動 ， 并從1976年開始進行關于藥物安全性能的一期臨床試驗 ， 病人對Fluoxetine的耐受劑量范圍令人滿意 。