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抑郁癥|百憂解猶未解：抗抑郁新藥路在何方？( 四 )

抑郁癥醫學氯胺酮禮來公司


但是 ， 有關Fluoxetine對抑郁癥療效的二期臨床試驗卻遇到了很大的麻煩 。 當時Fluoxetine并非禮來公司的重點項目 ， 因此志愿病人數量不夠 ， 而且公司在精神疾病類藥物開發領域缺乏一位有豐富臨床經驗的領導者 。 結果Fluoxetine用于一個小規模抑郁癥病人群體時沒有明顯療效 。 禮來科學家們在深感挫敗之余 ， 仔細征詢了一些專家的意見 ， 發現這批病人中有不少對第一代抗抑郁劑也沒有反應 。 于是 ， 禮來團隊決定不言放棄 ， 在接下來的兩年多時間里換一批病人重新進行代價昂貴的二期臨床試驗 。 這也是整個Fluoxetine項目的最后一次機會 ， 成敗在此一試 。 “苦心人 ， 天不負” ， 這一次試驗取得了滿意的臨床效果 ， 從而印證了臨床測試前用統計學引導合理實驗設計的重要性 。 禮來團隊很快乘勝追擊 ， 大規模檢驗療效的三期臨床試驗再傳捷報 。 另外他們發現 ， Fluoxetine和TCA類藥物相比 ， 臨床副作用大為降低 ， 病人的口干、眼暈、便秘、和昏睡等不良副反應程度較輕 。 1983年 ， 100多卷、每卷厚達兩英寸的臨床試驗數據終于從禮來公司在美國印第安那州的總部運往首都華盛頓的FDA新藥審批部 ， 這已是Fluoxetine首例人體試驗之后的第七年 ， 開發一個新藥的艱巨性由此可見一斑 。
四年之后的圣誕節長假 ， 也就是1987年12月29日 ， 禮來團隊成員終于在電視新聞里得知了Fluoxetine被FDA批準的好消息 。 經過了十幾年的艱苦奮戰 ， 大家在激動之余也有一種被“平反昭雪”的感覺 。 在很長時間里 ， 禮來公司的這個項目不被人看好 ， 甚至被某些業內人士恥笑 。 1988年1月 ， Fluoxetine以“百憂解”(Prozac)為商品名在美國上市 ， 市場占有率很快后來居上 ， 壓倒TCA類抗抑郁劑 。 1992年 ， 百憂解僅在美國市場的銷售額就突破了十億美元大關 。
作為第一個上市的SSRI類抗抑郁劑 ， 百憂解所取得的巨大成功吸引了其它制藥公司沿著類似的思路爭相效法 ， 輝瑞公司的左洛復(Zoloft)在1992年成為第二個上市的SSRI 。 很快各類新型SSRI不斷涌現 ， 成為至今仍然主導市場的第二代抗抑郁劑 。 1999年 ， SSRI類藥物的“首席代表”百憂解榮膺美國《財富》雜志“世紀產品” 。 第二代抗抑郁劑所取得的成功是以TCA類為代表的第一代藥物所無法比擬的 。

漫漫征程：研發第三代抗抑郁劑的新方向
隨著第二代抗抑郁劑越來越廣泛的使用 ， 其局限性和新問題也開始引起臨床醫生的廣泛重視 。 大約20%到30%的抑郁癥患者在經過至少兩次不同的抗抑郁藥治療后仍然沒有療效 ， 他們被歸類為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression TRD) ， 比一般患者的住院率和自殺風險都要高出許多 。 還有一些病人在SSRI藥物取得療效后會復發 。 另外 ， 以百憂解為代表的SSRI類抗抑郁藥還有一個未解之謎：雖然病人在服藥幾小時內血液中的5-羥色胺濃度就顯著上升 ， 但卻需要連續服藥幾周甚至幾個月后才見抑郁癥狀的緩解 。 療效的延遲暗示著SSRI的抗抑郁機理十分復雜 ， 并非僅靠提升突觸間隙的5-羥色胺濃度 。
從1990年代開始 ， 抑郁癥單胺假說的局限性逐漸浮出水面 。 一些科學家開始推論：抑郁癥的病理可能還涉及大腦皮層和邊緣系統的內在神經回路 ， 而這些回路中的神經元主要釋放谷氨酸(glutamate ， 常用簡寫是Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid GABA)這兩種神經遞質 。 谷氨酸是大腦中濃度最高的興奮性神經遞質 ， 對信息處理、學習記憶以及神經可塑性都至關重要 。 突觸前神經元通過囊泡釋放谷氨酸的過程可以經由激發抑制性遞質GABA的受體(GABAR)來進行負調控(圖10) 。