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腫瘤|《科學》子刊：紫杉醇“捧殺”癌細胞！( 二 )


果不其然 ，紫杉醇的殺傷效果增強了 。 因為紫杉醇可以進一步誘導促進癌細胞發生多級分裂 ， 所以癌細胞的死亡率就大大提升了！
那么反過來 ， 降低紫杉醇誘導產生的多級分裂 ， 是不是就能夠降低紫杉醇的細胞毒性呢？
Wearor團隊又用了兩種方式來抑制多級分裂——抑制單極紡錘體蛋白激酶1（Mps1/TTK）和過表達有絲分裂阻滯缺陷蛋白1（Mad1） 。 結果表明 ，當細胞中紫杉醇誘導的多極分裂減少時 ， 染色體不穩定性降低 ， 對三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231在體外和體內的細胞毒性就降低了 。

腫瘤|《科學》子刊：紫杉醇“捧殺”癌細胞！
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過表達Mad1的MDA-MB-231細胞在紫杉醇處理后的體外細胞死亡率和體內腫瘤體積變化
Wearor團隊又進一步檢驗了其他類型的染色體不穩定性 ， 是否能增強乳腺癌細胞對紫杉醇的敏感性 。
為此 ， 他們采用了同為三陰性乳腺癌細胞的Cal51細胞系 ，這個細胞系傾向于把被誘導的多極紡錘體恢復成雙極紡錘體 ， 因此紫杉醇誘導和Mad1上調對它的多極分裂影響都不大 。
不過Mad1的上調會破壞Cal51細胞有絲分裂檢查點信號 ， 減少Cal51細胞有絲分裂時間 ， 并增加有絲分裂錯誤；而CENP-E的抑制會導致Cal51細胞紡錘體兩極處或附近的錯位染色體顯著增加 。 從實驗結果來看 ， 這兩種方法都能讓Cal51細胞對紫杉醇更加敏感 。
因此 ，其他類型的染色體不穩定性也能增強乳腺癌細胞對紫杉醇的敏感性 。

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最后 ， Wearor團隊又回歸臨床 ， 對37例病例資料進行了回顧性隊列研究 ， 觀察到染色體不穩定性和紫杉醇敏感性之間存在一定的相關性 。
總而言之 ， 這篇文章指出了臨床上紫杉醇是通過抑制有絲分裂發揮作用的誤區 ， 發現紫杉醇是通過強化癌細胞染色體的不穩定性來發揮抗癌作用 。 這個發現提示 ， 治療前染色體不穩定性水平高的乳腺癌患者對紫杉醇更敏感 。
因此 ，染色體不穩定性有望成為紫杉醇治療乳腺癌的生物標志物 ， 對臨床治療和方案調整有一定的價值 。

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參考文獻：
[1] Scribano CM, Wan J, Esbona K, et al. Chromosomal instability sensitizes patient breast tumors to multipolar divisions induced by paclitaxel. Sci Transl Med. 2021;13(610):eabd4811. doi:10.1126/scitranslmed.abd4811
【腫瘤|《科學》子刊：紫杉醇“捧殺”癌細胞！】[2] Milross CG, Mason KA, Hunter NR, Chung WK, Peters LJ, Milas L. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. J Natl Cancer Inst. 1996;88(18):1308-1314. doi:10.1093/jnci/88.18.1308