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看點 | 伏美替尼一線治療晚期NSCLC會帶來哪些突破？( 二 )


看點一：治療EGFRL858R人群的療效
無論是奧希替尼 ， 還是阿美替尼 ， 其治療EGFR21L858R突變的療效都略遜于其治療EGFR19Del突變NSCLC的效果 。

看點 | 伏美替尼一線治療晚期NSCLC會帶來哪些突破？
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圖5：AENEAS研究結果：PFS亞組分析[5]
AENEAS研究結果顯示 ， 阿美替尼一線治療EGFR19Del降低61%的疾病進展或死亡風險（與奧希替尼相仿） ， 治療EGFRL858R人群的降低幅度為40% 。
不僅是三代EGFR-TKI ， 多個一代和二代EGFR-TKI的臨床研究結果也顯示 ， EGFR-TKI治療EGFR19Del突變NSCLC的中位PFS要優于EGFR21L858R突變的患者 ， 這提示EGFR19Del和21L858R突變NSCLC是兩種不同的疾病 。
伏美替尼結構進行了進一步創新 ， 引入了獨特的三氟乙氧基吡啶結構 。

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圖6：伏美替尼和奧希替尼的分子結構
該結構具有強疏水性 ， 在與EGFRATP結合區域中 ， 由疏水性氨基酸L792和M793組成的凹陷性疏水口袋有較高的親和力 ， 可以提高藥物本身的活性 。
而且 ， 伏美替尼及其主要代謝產物（AST5902）均有抗腫瘤活性 ， 針對19Del和L858R突變EGFR都具有較強的抑制作用 。 伏美替尼和AST5902針對L858R突變EGFR的IC50分別為1.0nM和2.7nM[6] 。

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圖7：伏美替尼對于EGFRWT和各類突變EGFR的IC50值
今年3月27日 ， 《柳葉刀·呼吸醫學》（TheLancetRespiratoryMedicine ， 影響因子25.094）在線全文發表了伏美替尼治療EGFRT790M突變晚期NSCLC患者的Ⅱb期臨床研究結果（NCT03452592）[7] 。

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圖8：《柳葉刀·呼吸醫學》刊登伏美替尼二線治療EGFRT790M突變NSCLCIIb期研究
在伏美替尼IIb研究中 ， 伏美替尼治療84例（38%）L858REGFR突變NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為71.4% ， 治療19DelEGFR人群的ORR為76.5%[7] 。
伏美替尼獨特結構帶來的抗腫瘤“雙活性” ， 以及對于EGFRL858R較好的抑制作用能否為其一線治療EGFRL858R突變NSCLC人群帶來相比其它三代EGFR-TKI更優的PFS ， 將是一個看點 。
另外 ， FURLONG研究中EGFRL858R人群的入組比例也是一個值得關注的要點 。 在AENEAS研究中 ， 攜帶L858R突變患者的比例（34.6%）低于既往研究中國晚期EGFR突變的NSCLC患者中的比例（45.4%-49%） ， 而FLAURA中國擴展研究入組了49%的L858R人群 。
看點二：治療腦轉移人群的療效
伏美替尼二線/后線治療經EGFR-TKI治療出現EGFRT790M突變晚期NSCLC的IIb期研究入組了48%基線有CNS轉移的患者 ， ORR為77.1% ， CNSORR為66% ， CNS疾病控制率（DCR）為100%[6] 。

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圖9：伏美替尼二線治療EGFRT790M突變NSCLC的ORR[6]
在今年1月召開的世界肺癌大會（2020WCLC）上 ， 伏美替尼治療EGFRT790M突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC的I-II期劑量擴展研究（NCT03127449）的CNS轉移人群數據結果顯示 ， 80mg伏美替尼的CNSORR達到60.0% ， 而160mg伏美替尼的CNSORR達到84.6% ， CNSDCR達到100% ， 療效具有臨床意義[8] 。
表2：伏美替尼二線治療CNS轉移EGFRT790M突變NSCLC的療效[8]

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縮寫：CNS ， 中樞神經系統；cEFR ， CNS可評估療效集；cFAS ， CNS全分析集；ORR ， 客觀緩解率；DCR ， 疾病控制率；PFS ， 無進展生存期;NR ， 未達到
伏美替尼治療伴隨CNS轉移性NSCLC所展示的較好的抗腫瘤療效與其“雙活性”的藥物特點密不可分 。 伏美替尼及其代謝產物AST5902皆具“雙入腦''的特點 。