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新冠疫苗早已上市，臨床試驗卻還沒有結束( 三 )

健康知識養生常識


新冠疫苗早已上市，臨床試驗卻還沒有結束
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20世紀80年代 ， 輝瑞公司開展了西地那非治療心絞痛的臨床試驗 ， 西地那非雖然在實驗室和動物實驗中很理想 ， 卻在臨床試驗中沒有顯示出預期的療效 ， 研發計劃中止 ， 公司不得不回收試驗藥物 。 讓人意外的是 ， 很多受試者拒絕上交試驗藥物 。 研究者發現 ， 西地那非能導致受試者陰莖充血的不良反應 ， 于是建議輝瑞公司調整研發方向 ， 開發西地那非用于治療ED適應證 ， 最終證實了它對ED的療效 。 1998年 ， 西地那非獲得了美國FDA的上市批準 ， 也成為了一個業界傳奇故事 。 [3]
III期臨床試驗
在I、II期臨床研究的基礎上 ， 將試驗藥物用于更大范圍的病人志愿者（多在幾百到幾千人）身上 ， 進行擴大的臨床試驗 ， 進一步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性 ， 評價受益/風險比 。
III期臨床試驗是治療作用的確證階段 ， 也是為藥品注冊申請獲得批準提供依據的關鍵階段 。
臨床試驗設計的優化：II/III期臨床試驗
傳統情況下 ， 應該先進行II期臨床試驗 ， 再進行III期臨床試驗 。 但是 ， 各階段都需要時間 ， 完全等待上一階段試驗結束再開展下一階段試驗 ， 會導致試驗的總時間較長 。 過去常常要用數年開發一款新藥 ， 這就是其中一個原因 。
隨著理論方法的不斷成熟 ， 模擬計算能力不斷進步 ， 實踐經驗不斷積累 ， 臨床試驗設計也在不斷改進 。 II/III期臨床試驗設計 ， 就是將II期和III期臨床試驗進行“無縫連接” ， 旨在縮短II期和III期臨床試驗之間的時間間隔、減少試驗的總樣本量、提高研究的效率等 ， 逐步增加臨床應用 。 這種試驗設計 ， 在加速藥物研發方面具有優勢 ， 尤其是在抗腫瘤藥物中 。 但是 ， 應用這種試驗設計前 ， 需要全面評估設計方法、操作、統計分析等方面的問題 ， 并與監管部門進行溝通 。 [4]
同理 ， 這種“無縫連接”也可以應用于其他階段銜接 ， 例如I/II期臨床試驗 。 新冠疫情期間 ， 輝瑞/BioNTech、三葉草生物/Dynavax、Inovio的新冠疫苗臨床試驗 ， 都應用過II/III期臨床試驗設計 。
帕博麗珠單抗的II/III期臨床試驗編號：KEYNOTE-010
接著上面帕博麗珠單抗的I期臨床試驗 ， 我們繼續來看它的II/III期臨床試驗 。
在KEYNOTE-010試驗中 ， 共有來自24個國家、202個醫學中心參與 ， 共納入1034名既往接受過其他治療 ， 且PD-L1表達陽性（≥1%）的晚期非小細胞肺癌患者 。 這些患者隨機分為兩組 ， 分別接受化療或帕博麗珠單抗（2mg/kg或10mg/kg ， 每3周1次）治療 。 結果顯示 ， 和化療相比 ， 使用帕博麗珠單抗能顯著延長患者的生存期 ， 且不良反應更輕 。 此外 ， 接受2mg/kg和10mg/kg劑量的患者 ， 兩組患者的生存時間相似 。 [5]
無疑 ， 這是一個令人鼓舞的結果 。 我們可以從以下幾個方面解讀KEYNOTE-010試驗的結果（尤其注意第三點）：
第一 ， 帕博麗珠單抗的療效比傳統化療更理想 ， 不良反應也更輕 。 這說明該藥品符合受益-風險評估的要求；
第二 ， 試驗中使用的是單藥治療 ， 且2mg/kg和10mg/kg相比 ， 較低劑量并不存在劣勢；
第三 ， 需要注意的是 ， 從這個試驗結果 ， 并不能推到所有的肺癌患者 。 試驗中納入的患者是有限制的：“既往接受過其他治療”、“PD-L1表達陽性”、“晚期”、“非小細胞肺癌” 。 事實上 ， 試驗的患者納入和排除標準很詳細 ， 包含很多指標 ， 在此就不具體列出了 。 肺癌的組織病理和分子病理結果分為很多種 ， 也就是說 ， 如果肺癌的“PD-L1表達陰性”或者“病理結果不是非小細胞肺癌” ， 那單單KEYNOTE-010研究不能證明帕博麗珠單抗有效 。