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新冠疫苗早已上市，臨床試驗卻還沒有結束( 四 )

健康知識養生常識


申請藥品注冊或上市許可
在完成I~III期臨床試驗后 ， 要對收集的大量病人或健康志愿者的數據進行分析和處理 ， 然后由研究者或/和申辦者（藥廠或開發院所）寫出總結報告 ， 并將該報告和有關數據、連同臨床前的動物實驗和實驗室數據報送藥品監督管理部門 ， 申報新藥上市許可證或生產批文 ， 再由藥品監督管理部門進行技術審評 。 藥品監督管理部門 ， 在美國為食品藥品監督管理局（FDA） ， 在我國為國家藥品監督管理局（NMPA） 。 通常新藥的審批需要耗時數月 ， 甚至數年 。 如果評審結果合格 ， 則會頒發許可證 ， 該藥品就可以合法進行生產和銷售 。
帕博麗珠單抗在NSCLC的獲批
根據II/III期臨床試驗（KEYNOTE-010）的結果 ， 美國FDA于2015年10月正式批準帕博麗珠單抗用于肺癌的治療 ， 適應證是：單藥治療PD-L1表達陽性、既往經化療后出現疾病進展的晚期非小細胞肺癌患者（二線治療） 。 當時批準的用藥劑量是按照體重用藥2mg/kg 。 [6]
之后 ， 研究者對包括KEYNOTE-001在內的試驗數據進行再次分析發現 ， 按體重給藥和固定劑量給藥 ， 具有相似的藥代動力學特征 。 針對低體重的患者 ， 固定劑量更具有優勢 ， 且固定劑量使用方便 ， 最終確定使用200mg固定劑量作為標準劑量 ， 后續的臨床試驗也都采用了200mg的固定標準劑量 ， 產品說明書也進行了修改 。
此后 ， 帕博麗珠單抗還在不斷開展臨床試驗 ， 拓展藥品的適應證 。 2016年10月 ， FDA基于KEYNOTE-024試驗（III期）結果 ， 批準其單藥一線治療PD-L1表達≥50%的晚期非小細胞肺癌患者 。 2019年4月 ， FDA又根據KEYNOTE-042試驗（III期）結果進一步擴展了藥品適應證 ， 即使對PD-L1相對低表達（≥1%）的晚期非小細胞肺癌患者 ， 帕博麗珠單抗也是一線治療的合理選擇 。 [6]
IV期臨床試驗：監測
藥品上市前進行的前三期臨床試驗 ， 是對較小范圍、特定群體的病人進行的評估 ， 受試病人是經過嚴格選擇的 。 上市后 ， 許多不同類型的病人將接受新藥治療 。 因此 ， 需要在廣泛使用條件下 ， 評估新藥在“普通人群”中的有效性和安全性 。
不同國家對IV期臨床試驗的定義存在差異 。 在我國 ， 并不是所有新藥都需要完成IV期臨床試驗 。 我國《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附件2中指出：屬注冊分類1和2的化學藥品（化學藥品注冊共分5類） ， 要求進行IV期臨床試驗 ， 最低病例數（試驗組）要求2000例 。
不良反應監測
新藥的批準上市 ， 絕不意味著對其安全性評價的終止 。 藥物上市前所進行的臨床試驗終究是有限的 。 藥品上市后 ， 臨床使用過程中發現與藥品有關的不良事件 ， 必須及時向藥品監督管理部門報告 。 如果最終查明不良事件的確是由藥品引起的 ， 那么藥品監督管理部門可能會要求藥廠修改說明書 ， 增加警示語或限制藥品的使用范圍 ， 嚴重時甚至要撤銷其上市許可 。
歷經磨難的羅格列酮
商品名：文迪雅
制藥公司：葛蘭素史克
新藥上市后 ， 對其有效性和安全性的評估不會停止 。 在糖尿病領域 ， 著名的“羅格列酮事件”就是一個典型例子 。
口服降糖藥物羅格列酮于1999年5月經FDA批準上市 ， 2000年在歐洲上市 ， 同年進入中國市場 。 由于其作用機制獨特、療效理想 ， 很快成為“熱銷品” 。 2007年 ， 發表在《新英格蘭醫學雜志》的一篇元分析（metaanalysis）顯示 ， 羅格列酮可能會增加心肌梗死發病率和相關疾病死亡率 ， 一時間把羅格列酮推上風口浪尖 。 [7]
雖然這一分析在統計學方面也受到不少質疑 ， 但FDA仍于2010年對羅格列酮采取了銷售限制 ， 歐洲藥品管理局（EMEA）則基于同樣的數據將羅格列酮撤出歐洲市場 。 但是 ， 圍繞羅格列酮安全性的爭議并未停止 。