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當前 ， 全球在研階段不管是處在臨床前或者臨床開發中的乙肝候選藥物相當多 ， 它們之中大部分都是圍繞乙肝病毒生命周期新的藥物靶點開發的 。

制藥前沿 ， 簡述HBV新藥物靶點 ， 技術應用領域RNA干擾及單抗
所謂新的 ， 即有別于核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN）的作用機理 ， 全球在研乙肝新藥多數機制都與NA或IFN不一樣 。 新藥物靶點全球主要也可以分為兩大類 ， 一類是新型直接作用抗病毒藥物（DAA）包括病毒進入抑制劑、RNA干擾（小干擾RNA ， siRNA和反義寡核苷酸ASO）、乙肝表面抗原（HBsAg）抑制劑 。 另一類是新型免疫類調節劑 ， 包括Toll樣受體（TLR）激動劑、免疫檢查點抑制劑、治療性乙肝疫苗、單克隆抗體等 。
顧名思義 ， 新型免疫類乙肝候選藥物作用于機體免疫而不是直接作用在乙肝病毒本身 。 比如 ， 在單克隆抗體中 ， 在研乙肝新藥VIR-3434 ， 它是生物技術公司（Vir Biotechnology）開發的 ， 在該靶點藥物開發領域比較有代表性 。
VIR-3434 ， 是一種靶向HBsAg保守抗原環的工程化人單克隆抗體 ， 它的作用機制包括抑制病毒進入、抗原呈現與刺激T細胞以及清除HBsAg等 。 在2022年美肝大會上 ， 研究人員已介紹過在使用單劑VIR-3434后 ， 可以誘導大部分受試者的HBVDNA以及HBsAg快速降低！

新型DAA研發的乙肝候選藥物方向 ， 顧名思義 ， 就是與核苷類作用機制不同 ， 但可以直接靶向HBV生命周期更多步驟的化合物 。 以RNA干擾技術為例 ， 目前在全球生物制藥公司追捧的熱度最高 。 比如 ， siRNA AB-729 ， 它是一種可以沉默所有HBV轉錄物的小干擾RNA ， 正在第2期臨床開發 ， 加拿大楊梅生物制藥公司（Arbutus Biopharma）開發以采用皮下注射劑型 。
這種siRNA ， 采用了Arbutus新型共價共軛N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送技術以靶向肝細胞 ， 可皮下遞送 。 目前 ， 研究人員已經對AB-729進行過單藥或組合療法臨床研究 ， 并觀察到AB-729無論單藥還是組合都具有良好安全性與耐受性 ， 并能夠調降HBVDNA以及HBsAg ， 可維持較長時間 。
另一種研究階段比較積極的siRNA是VIR-2218 ， 它也是由生物技術公司（Vir Biotechnology）開發 ， 正在第2期臨床試驗 。 VIR目前還正在積極推進把VIR-2218與VIR-3434、核苷類和干擾素之間的不同組合療法2期試驗當中 ， 以siRNA+單克隆抗體組合模式比較受業內關注其試驗結果 ， 最近 ， VIR已經在一項第2期PREVAIL平臺試驗開始其子方案STRIVE試驗 ， 該試驗即VIR-2218、VIR-3434、干擾素與核苷類之間不同組合 ， 初步進展預計將在2024年上半年得到 。

小番健康結語：許多人問 ， 核苷類藥物開發問世是否有意義？研發人員首先還是要闡明此類靶點化合物的作用機制 ， 那就是核苷類可以通過抑制HBV聚合酶的功能 ， 進而有效抑制HBV復制 ， 并在臨床開發中也被證明可以減緩疾病進展 。 闡明核苷類機制后 ， 一代代藥物才會被研發問世 。
為什么要研發這么多在研乙肝新藥？這與當前乙肝領域是一個未滿足的醫療需求有關 。 核苷類藥物的機理是靶向病毒聚合酶 ， 但這種機理很少能夠實現功能性治愈HBV（即主要讓乙肝表面抗原清除） ， 基于不同于核苷類藥物的在研新藥才會被研發出來 ， 并推向臨床試驗評估它們的安全性和有效性 。
【乙肝|制藥前沿，簡述HBV新藥物靶點，技術應用領域RNA干擾及單抗】