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Science子刊：利用癌癥患者自身的抗體生成雙抗來清除腫瘤

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Science子刊：利用癌癥患者自身的抗體生成雙抗來清除腫瘤
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近三十年來 ， 隨著分子生物學的快速發展 ， 科學家們對癌癥的發病機制有了更深入的了解 ， 并不斷開發出針對特定癌癥有前景的分子靶向治療藥物 。 然而 ， 由于每個患者的情況都不一樣 ， 導致大多數靶向治療只對一小部分患者有效 。 在多數情況下 ， 患者的腫瘤沒有已知可靶向的標志物 。 因此 ， 確定有效的個性化治療方法一直是這一領域面臨的巨大挑戰 。
最近一些研究發現 ， 癌癥患者會對自身腫瘤產生抗體反應 ， 而且這些抗腫瘤抗體在特異性識別癌細胞的能力方面已相當成熟 。 只不過 ， 它們還不足以產生治療效果 。
2022年5月6日 ， 賓夕法尼亞大學的研究團隊在Science子刊ScienceAdvances上發表了題為：Rapid,site-specificlabelingof“off-the-shelf”andnativeserumautoantibodieswithTcell–redirectingdomains的研究論文 。
研究團隊提出了一個“瘋狂的想法”——使用癌癥患者自身的抗體來發現和治療自己的癌癥 ， 基于這一想法 ， 研究團隊開發了一種簡單的方法 ， 可以將T細胞重定向結構域特異性共價連接到任何現成的人免疫球蛋白G（IgG）或血清中分離的天然IgG ， 只需數小時即可生成雙特異性抗體 。
使用這種方法 ， 研究團隊構建了T細胞重定向自身抗體（TRAAb） ， 可作為有效的抗癌藥物 ， 優先結合腫瘤組織而不是健康組織 ， 而且不需要識別腫瘤標志物 。
通過將患者自身的特異性抗體與雙特異性抗體的效力相結合 ， 利用免疫系統將腫瘤識別為外來物先天能力 ， 創造出一種對腫瘤有效的真正個性化療法 。
Science子刊：利用癌癥患者自身的抗體生成雙抗來清除腫瘤
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在抗體藥物中 ， 單克隆抗體是最重要的品類之一 。 不過 ， 這種治療方法只能靶向一個抗原或一個表位 ， 而某些癌癥的發病機制已被發現與多條通路有關 。 為了靶向更多通路以增強抗腫瘤的效力 ， 抗體技術又發展出雙抗 ， 即雙特異性抗體 。
雙特異性抗體（bsAb）的概念最早于1964年由美國免疫學家AlfredNisonoff提出 。 直到2014年 ， 美國FDA批準了首個雙特異性抗體藥物Blincyto（安進公司開發 ， CD19×CD3） ， 用于治療復發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病 。
近年來 ， 隨著越來越多令人鼓舞的臨床研究結果 ， 雙特異性抗體已發展成為一種有前途的癌癥治療方法 。 它通過基因重組、化學偶聯或四重雜交瘤的方式構建 ， 能夠同時結合兩個獨立的靶點或同一靶點上兩個不同抗原表位 。 當用作治療劑時 ， 這具有重要的意義 ， 例如提高特異性生物學效應 。
T細胞重定向雙特異性抗體是一種新型靶向治療藥物 ， 在腫瘤細胞和T細胞之間建立起橋梁 ， 以增強癌細胞的免疫清除能力 。
雙特異性抗體藥物Blincyto（安進公司開發 ， CD19×CD3） ， 是首個T細胞重定向雙特異性抗體 ， 在此前的臨床研究中已被證明可以以利妥昔單抗（抗CD20單抗）1/1000的劑量使前體B細胞急性淋巴細胞白血病得到臨床緩解 。
科學家們此前已經開發了許多雙特異性抗體（bsAB）的設計格式 。 然而 ， 由于通過化學交聯技術制備BsAb的產量和純度較低 ， 以及物種限制性配對的通用性和適用性有限 。 因此 ， 生成高純度的BsAb通常需要廣泛的抗體工程或預先克隆 ， 最快也需要幾個月的時間 。
在這項最新研究中 ， 研究團隊開發了一種簡單的方法 ， 他們將抗CD3靶向結構域（pAbBD）特異性地共價連接到現成的人免疫球蛋白G（IgG）或從血清中分離的天然IgG的重鏈上 。 這種制備bsAB的方法不需要抗體工程、克隆或修飾 ， 而且只需要數小時即可生成雙特異性抗體 。