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經驗分享：溶瘤病毒作為治療腫瘤新療法的探討( 二 )

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經驗分享：溶瘤病毒作為治療腫瘤新療法的探討
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圖2溶瘤病毒靶向腫瘤的分子機制
3溶瘤病毒的基因改造
近幾年 ， 國內外針對溶瘤病毒的基因改造也逐漸形成主流趨勢 。 主要原因為單純的溶瘤病毒對殺傷腫瘤細胞的針對性和有效性不夠穩定 ， 有些溶瘤病毒減弱了感染腫瘤細胞的專一性 ， 不僅對腫瘤細胞進行攻擊 ， 也對一些正常的細胞進行感染和殺傷 ， 繼而導致了溶瘤病毒在治療腫瘤方面的局限性和負面性 。 此外 ， 單純的溶瘤病毒作用發揮主要以直接對腫瘤細胞進行感染、在細胞內復制并最終裂解細胞 ， 也可通過提呈腫瘤抗原激活抗腫瘤免疫應答 ， 但由于腫瘤微環境中存在著嚴密的免疫抑制網絡 ， 所起到的抗腫瘤免疫作用并沒有發揮到最佳狀態 。 針對以上原因 ， 對溶瘤病毒進行基因改造是提高溶瘤病毒感染殺傷腫瘤細胞的精準性、提高治療腫瘤實效性以及有效地激活由溶瘤病毒引起的抗腫瘤免疫應答的有效途徑 。
3.1溶瘤病毒針對腫瘤細胞靶向性的基因改造
溶瘤病毒針對腫瘤細胞靶向性的基因改造一般采取幾種方法 ， 其主要方法是敲除病毒在正常細胞中復制所必需的基因 ， 使其在正常細胞中喪失復制能力；也可利用腫瘤細胞中某些信號通路異常來實現 ， 例如在許多腫瘤細胞中p53和pRB信號通路表達異常 ， 而在正常細胞中p53和pRB信號均較高水平表達且功能正常 ， 因此溶瘤病毒可以利用腫瘤細胞和正常細胞的差異來特異性靶向腫瘤細胞[21] 。 此外 ， 還有其他利用基因改造獲得特異性靶向腫瘤的途徑 ， 如利用端粒酶為靶點的溶瘤作用、利用溶瘤病毒上TK基因敲除來靶向腫瘤細胞、利用腫瘤細胞異常增殖相關的酶及代謝產物靶向腫瘤細胞以及在病毒基因組中插入特異性的啟動子來調控病毒復制周期所必需的基因表達以將病毒復制限定在腫瘤細胞中 。
3.2溶瘤病毒搭載抗腫瘤細胞因子的基因改造
溶瘤病毒搭載抗腫瘤細胞因子不僅發揮直接殺傷腫瘤細胞和激活抗腫瘤免疫應答的作用并且能夠有效地分泌加載的細胞因子到腫瘤微環境中 ， 實現改變腫瘤微環境的目的 。 例如 ， 溶瘤病毒表達的IL-24可有效抑制小鼠體內乳腺癌細胞生長并誘導腫瘤細胞凋亡 。 溶瘤病毒搭載GM-CSF(如T-VEC和Pexa-Vec)或其他免疫刺激基因能夠有效地在動物模型和人體內誘導抗腫瘤免疫應答 。 此外 ， 一些溶瘤病毒表達細胞因子(如IL-2、IL-12、IL-18)、趨化因子(如CCL5、CCL7)或共刺激因子(如B7H1和CD40L)等 ， 在小鼠模型和臨床患者治療中被證實能夠起到有效的抗腫瘤作用 。 溶瘤病毒除了搭載免疫相關基因外也可結合其他的免疫療法提升整體的治療效果 ， 其與組蛋白去乙?；敢种苿┖嫌每梢种乒逃忻庖邞鸩⑺矔r促進溶瘤病毒的感染和蔓延 ， 顯著增強抗腫瘤免疫效果、提高治療指數 。
4溶瘤病毒細胞載體
雖為一種新型治療腫瘤的方法 ， 大多數的溶瘤病毒制劑尚未應用于臨床 ， 其主要原因是 ， 對于一些非實體瘤而言大多采取靜脈注射溶瘤病毒的方式進行治療 ， 其進入體內會引起機體自身的抗病毒免疫反應 ， 被抗體阻斷或被補體蛋白溶解 。 而在實體瘤中 ， 靜脈注射給藥不能使其很好地到達腫瘤病灶 ， 只有少數的溶瘤病毒被運輸到腫瘤位置發揮作用 。
針對溶瘤病毒不能有效到達腫瘤發生部位的情況 ， 一般采取對溶瘤病毒進行包裝 ， 使用細胞載體作為其到達腫瘤發生部位的載體 。 細胞載體作為溶瘤病毒的“諾亞方舟”可使溶瘤病毒有效地逃避免疫監視系統 ， 且兩者聯合具有更好的抗腫瘤效果 ， 如腫瘤浸潤淋巴細胞(tumorinfiltratinglymphocyte ， TIL)和細胞因子誘導的殺傷細胞等 ， 這是由于機體自身的免疫細胞能夠避免免疫排斥反應 ， 并且能向腫瘤細胞浸潤 ， 是運輸溶瘤病毒的有效方式 。