1. 首頁 > 健康養生 > >

經驗分享：溶瘤病毒作為治療腫瘤新療法的探討

健康知識養生常識

溶瘤病毒(oncolyticvirus ， OV)是一類具有高效復制能力的腫瘤殺傷型病毒 ， 因其能特異性感染并殺傷腫瘤細胞已成為新近腫瘤治療研究的方向 。 近年來已有大量數據證實 ， 溶瘤病毒能夠有效地在動物模型和患者的臨床試驗中發揮溶瘤作用 。 2015年10月27日 ， FDA首次批準安進(Amgen)公司藥名為Imlygic的溶瘤病毒制劑 ， 該藥適用于黑色素瘤患者術后復發的局部治療 。 2017年8月23日 ， Zhang等研究了靶向含纈酪肽蛋白增強溶瘤病毒抗肝癌的效應 。 該研究為溶瘤病毒治療腫瘤找到了有力的助手 ， 從而使其抗腫瘤活性增幅高達3000多倍 。 該研究的另一項重大突破是在最接近人類的非人靈長類食蟹猴身上進行了安全性實驗 ， 并證實了溶瘤病毒的安全性 。
經驗分享：溶瘤病毒作為治療腫瘤新療法的探討
文章圖片
目前 ， 溶瘤病毒的研究熱點聚焦在它的基因改造以及細胞載體的應用 。 通過在溶瘤病毒基因上搭載免疫調控因子和敲除病毒在正常細胞中復制的相關基因等方法 ， 既提高溶瘤病毒對腫瘤細胞感染的靶向性也增強了機體的抗腫瘤免疫應答 。
1溶瘤病毒的分類
一個世紀以來 ， 人們不斷地發現和探索某些病毒具有殺傷腫瘤的特性 ， 并逐漸提出是否存在某些天然或特異性病毒能夠利用其自身對腫瘤的感染力和殺傷力來治療腫瘤 。 隨著病毒學和腫瘤學的不斷發展 ， 人們對溶瘤病毒殺傷腫瘤的機制認識越來越深入 ， 并有目的地改造溶瘤病毒 ， 增強其感染并殺傷腫瘤細胞的特異性 。
溶瘤病毒一般分為2類：
一類為自身具有對某些腫瘤細胞親和力的WT病毒和弱病毒株 ， 如新城疫病毒、單純皰疹病毒、西尼羅河腦炎病毒 ， 以及自主復制的細小病毒等 ， 這些病毒能夠在某些腫瘤細胞中自主復制并裂解細胞 ， 實現特異性溶瘤作用；
另一類是人為對病毒進行基因重組改造后的病毒 ， 利用腫瘤細胞中抑癌基因失活或缺失的特點 ， 通過突變或敲除某些基因以及加載腫瘤特異性啟動子或插入腫瘤靶向性基因等方法 ， 使其喪失在正常細胞中復制的能力 ， 增強對腫瘤細胞靶向感染的能力并在其內大量復制最終發揮溶瘤作用 。
2溶瘤病毒是多功能的抗腫瘤制劑
2.1溶瘤病毒多途徑殺傷腫瘤細胞
溶瘤病毒是腫瘤選擇性、機制多樣性的抗腫瘤制劑 。 首先 ， 其通過溶瘤作用可直接殺傷已被感染的腫瘤細胞和相關內皮細胞 ， 并通過“旁觀者效應”(bystandereffect)間接殺傷未被感染的腫瘤細胞 ， 最終達到以細胞凋亡、壞死或自噬等為形式的細胞死亡 。 其次 ， 溶瘤病毒通過抗血管生成作用(anti-angiogenesis)和抗血管作用(anti-vasculature)誘導未被感染的腫瘤細胞凋亡或壞死 。 最后 ， 經過溶瘤作用可獲得大量來自于個體自身的腫瘤抗原 ， 激活固有免疫系統并活化腫瘤特異性免疫細胞 ， 從而實現抗腫瘤免疫應答 。 溶瘤病毒往往可以誘發多形式的免疫原性細胞死亡(immunogeniccelldeath ， ICD) ， 不僅可以向DC提呈危險信號也可以有效地進行腫瘤抗原交叉提呈 ， 將信號傳遞給NK細胞、T細胞進而誘導適應性抗腫瘤免疫應答(圖1) 。
經驗分享：溶瘤病毒作為治療腫瘤新療法的探討
文章圖片
圖1溶瘤病毒誘導適應性抗腫瘤免疫應答
2.2溶瘤病毒靶向溶瘤的分子機制
正常細胞中不僅存在著嚴密的抗腫瘤機制 ， 同時也具有嚴密的抗病毒機制 。 當正常細胞被病毒感染后 ， 可激活自身抗病毒免疫應答 ， 分泌細胞因子如IFNⅠ和雙鏈RNA(dsRNA)等應激分子 ， 這些分子在抗病毒感染中起到重要作用 。 IFNⅠ與dsRNA都能夠有效激活蛋白激酶R(proteinkinaseR ， PKR) ， 可使翻譯起始因子eIF-2a的a亞基磷酸化 ， 進而終止蛋白的合成和病毒的增殖 ， 促使感染細胞的凋亡以達到自身抗病毒免疫效應(圖2) 。 被感染的細胞發生凋亡的同時也向周圍細胞提供預警信號 ， 使周圍細胞級聯擴大抗病毒免疫應答進一步起到抗病毒作用 。 然而 ， 由于腫瘤細胞發生突變導致其在遺傳特性和生理特性上與正常細胞有顯著區別(如抑癌基因失活、原癌基因活化、特異性表面受體高表達、腫瘤細胞異常增殖等) ， 且在腫瘤微環境中 ， CTL的作用往往受到了抑制 ， IFN-γ的分泌減少 ， 這就為溶瘤病毒在細胞內復制提供了有利環境 。 以上原因導致腫瘤細胞中缺失了一套完整的抗病毒免疫應答機制 ， 促使腫瘤細胞易感溶瘤病毒并使其大量復制發揮溶瘤作用 。