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SMA分子診斷市場分析

養生常識健康知識

作者：賈半仙聊診斷
前段時間央媒還在盛贊去年把治療SMA的靶向藥物諾西那生鈉注射液納入醫保并大幅降價的談判者 ， 醫保70萬降到3.3萬“靈魂砍價”！她首次吐露心路歷程 。
藥物入醫保大大提高了治療的可及性 ， 極大減輕患兒家庭的經濟負擔的同時 ， 也使得關鍵措施的早期篩查有了極大發展 。 今天就來聊聊SMA 。
01什么是SMA
脊髓性肌肉萎縮癥(SpinalMuscularAtrophy,SMA)是一組以緩慢進行性加重、肢體近端對稱性肌無力、肌萎縮為主要臨床表現的常染色體隱性遺傳病 。 類似漸凍癥卻比漸凍癥更為嚴重 ， 是2歲以下嬰幼兒的“頭號遺傳病殺手” 。
SMA是常染色體隱性遺傳病 ， 攜帶率為1/50~1/60 ， 發病率為1/6000~1/10000活產胎兒 。 如果父母均是攜帶者 ， 而新生兒患病的概率為1/4 。
SMA分子診斷市場分析
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02SMA致病機制
SMA與SMN運動神經元存活基因（Survialofmotorneuronsgene）相關 ， 定位于5q13.2 。
SMN有2個高度同源拷貝SMN1（OMIM600354）和SMN2（OMIM601627） ， 兩者僅有5個堿基差別 ， 其中2個堿基位于外顯子7、8 ， 另3個堿基在內含子6、7中 。
SMN1基因7號外顯子純合缺失是SMA的主要致病原因 。 在健康人中 ， 該基因會產生運動神經元存活蛋白或SMN蛋白 ， 對控制肌肉的神經功能至關重要 。 如果SMN1外顯子7缺失 ， 則無法合成SMN蛋白 ， 導致神經細胞就無法正常運作并最終死亡 ， 導致肌肉無力 ， 進而影響人的日常生活甚至生命 。
SMN2基因拷貝數增加有利于SMA癥狀減輕 。 每個人SMN2拷貝數可能是0、1、2、3、或者4個 。 一個病人擁有的SMN2基因拷貝數量越多 ， 則他發病的時間越晚、病情越輕 。
SMA攜帶者的SMN1基因型主要分為4種 ， 患病基因型有3種 。
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備注：將攜帶1個SMN1基因拷貝定義為1拷貝（1‐copy）；將攜帶2個SMN1基因拷貝定義為2拷貝（2‐copy） 。 在致病等位基因中 ， 將攜帶SMN1缺失或因轉換導致的SMN1缺失定義為0拷貝（0‐copy）；將攜帶微小變異的SMN1基因定義為1d 。
03SMA相關基因診斷技術
目前臨床主要的拷貝數檢測技術有MLPA和qPCR技術：
【SMA分子診斷市場分析】多重連接探針擴增（MLPA）：
MLPA方法針對SMN1與SMN2基因第7和第8外顯子堿基差異位點設計雜交探針 ， 采用其他染色體位點的多個管家基因作為內參基因 ， 以SMN1∶SMN2不同拷貝數的樣本作為平行對照 ， 在完成雜交連接等系列反應后 ， 根據熒光峰面積的比值比來判斷目標基因序列的拷貝數 。
MLPA技術通過直接檢測SMN1拷貝數 ， 明確區分患者、攜帶者及正常人；還可同時檢測患者的SMN2拷貝數 ， 是目前國內外SMA管理共識推薦使用診斷SMA的金標準 。 但是該方法不能檢測SMN1基因微小變異與SMN1［2+0］基因型 。
熒光定量PCR：
主要原理是通過多重實時熒光定量PCR反應 ， 以管家基因序列為內參 ， 采用Taqman探針法分別對SMN1基因第7和第8外顯子進行拷貝數相對定量 ， 來判斷是否發生缺失變異 。
該方法優勢是操作簡便、成本低廉 ， 適用于人群篩查 ， 但其特異性相比MLPA方法略遜 ， 且SMN2拷貝數需要另外設計探針進行檢測 。 同樣不能檢測SMN1基因微小變異和［2+0］基因型 。
此外巢式PCR ， PCR-RFLP ， DHPLC ， Sanger測序 ， 數字PCR ， NGS等技術也都在SMA檢測中有應用 ， 每種方法都有自己的優劣勢 。
04SMA檢測市場容量
SMA主要檢測主要針對人群為婚檢、孕檢以及新生兒等人群 。 現在每年大概1000萬新生兒 ， 每個SMA檢測數百元不等（如深圳351元 ， 青島600元） ， 粗略算下至少也是一個幾十億的市場容量 。