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康方CD47單抗機制研究成果在《癌癥免疫治療雜志》發表

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近日 ， 康方生物自主研發的新一代CD47單抗（AK117）的作用機制研究成果全文發表于腫瘤免疫學核心期刊《癌癥免疫治療雜志》（JournalforImmunoTherapyofCancer ， JITC；IF=12.469） 。 此前康方生物已在第36屆腫瘤免疫治療學會年會（SITC2021）上報道了AK117的獨特作用機制 ， 此次正式登刊 ， 再次體現了國際權威學術界對AK117創新性、安全性和有效性的充分認可 。
CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫腫瘤學療法的熱門靶點 ， 但CD47單抗相關血液學毒性嚴重限制其臨床應用 。 文章從機制角度 ， 全面闡述了AK117作為新一代CD47單抗的安全性突破和單用或聯用的抗腫瘤活性 。 AK117有望在臨床實踐中帶來更好的療效、安全性 ， 以及適應癥的拓展：
AK117具有較好的抗體結合活性 ， 可高效阻斷SIRPα與CD47相互作用
AK117可高親和力特異性結合人CD47 ， 競爭性結合活性與Hu5F9-G4相當 。
AK117不引發紅細胞凝集 ， 其機制可能與CD47的結合表位有關
AK117不會誘導人紅細胞的血凝反應 ， 且直到3000nmol/L仍不會引起人紅細胞凝集；相比之下 ， Hu5F9-G4在濃度≥4.1nmol/L就會誘導人紅細胞凝集 。 其機制可能與結合表位有關 。
AK117可誘導巨噬細胞的腫瘤吞噬 ， 在小鼠模型中抗腫瘤活性良好
AK117劑量依賴性地誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強吞噬作用 ， 與Hu5F9-G4活性相當 。 AK117在小鼠模型中產生的抗腫瘤活性和Hu5F9-G4治療療效無顯著差異 。
AK117單藥或聯合AK112顯示出顯著的抗腫瘤活性
AK117單藥或聯合AK112（PD-1/VEGF雙抗）在小鼠模型中抗腫瘤療效明顯 ， 抗腫瘤活性良好 。
AK117較Hu5F9-G4 ， 安全性優勢突出
在食蟹猴中的毒理學研究數據顯示 ， AK117不引起紅細胞凝集 ， 與Hu5F9-G4相比 ， AK117引起貧血的程度更輕 ， 且快速恢復 ， 安全性更好 。
康方CD47單抗機制研究成果在《癌癥免疫治療雜志》發表
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CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白 ， 通過與SIRPα的相互作用向巨噬細胞傳遞抗吞噬信號 。 CD47在腫瘤細胞中高表達 ， 同時其過表達與預后不良相關 。 目前世界范圍內正積極開發CD47抗體在癌癥治療中的作用 ， 其中血液毒性是其最具挑戰的問題 。
康方生物自主研發的AK117是一種新型人源化IgG4抗CD47抗體 ， 無血凝作用 ， 可誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強大吞噬作用 ， 無需較低的預劑量來預防貧血 ， 且抗腫瘤活性良好 。
AK117具有較好的抗體結合活性 ， 可高效阻斷SIRPα與CD47相互作用
由于CD47在紅細胞上廣泛表達 ， CD47單抗可能引起紅細胞凝集、貧血等血液毒性 。 研究人員通過紅細胞凝集試驗篩選出不引起紅細胞凝集的CD47抗體AK117 。
研究表明 ， AK117能特異性結合人CD47 。 此外 ， AK117抗原親和力評估顯示 ， AK117與人CD47的結合活性與Hu5F9-G4相當 。 在不同細胞中檢測了AK117的阻斷活性 ， 發現AK117可有效阻斷腫瘤細胞表面SIRPα與CD47的相互作用 ， 且AK117的競爭性結合活性與Hu5F9-G4相當 。
康方CD47單抗機制研究成果在《癌癥免疫治療雜志》發表
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圖1.AK117與人CD47的結合和競爭性結合
康方CD47單抗機制研究成果在《癌癥免疫治療雜志》發表
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表1.AK117對人CD47細胞外結構域的動力學數據
AK117不引發紅細胞凝集 ， 其機制可能與CD47的結合表位有關
由于CD47在紅細胞上廣泛表達 ， CD47單抗通常會引起紅細胞凝集、貧血等血液毒性 。
AK117不會誘導人紅細胞的血凝反應 ， 且直到3000nmol/L仍不會引起人紅細胞凝集；而相比之下 ， 而Hu5F9-G4在濃度≥4.1nmol/L就會誘導人紅細胞凝集 。
與Hu5F9-G4相比 ， AK117誘導的紅細胞吞噬作用顯著降低 ， AK117與紅細胞的結合活性明顯弱于Hu5F9-G4 。 這些結果表明AK117具有優于Hu5F9-G4的安全特性 ， 特別是在血液學毒性方面 。