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高效減重！「減肥神藥」未來可期，但先要回答這些問題( 二 )

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GLP-1模擬物
這類藥物主要包括艾塞那肽、司美格魯肽和利拉魯肽 。 GLP-1模擬物最初是為治療2型糖尿病而開發的 ， 可以控制血糖水平 。 但在臨床試驗過程中 ， 研究人員注意到一個令人驚訝的副作用——受試者的食欲下降 。
GLP-1的受體不僅存在于腸道中 ， 也存在于與食欲調節和獎勵相關的大腦區域 。 由于這種人工合成的GLP-1受體激動劑在體內的半衰期比天然激素長 ， 這可能會誘導飽腹感 ， 減緩胃的排空 ， 并減少進食 。 另有研究發現 ， GLP-1受體激動劑可以與大腦中神經元上的受體結合 ， 尤其可以影響多巴胺信號通路 ， 而多巴胺信號通路與大腦的“獎賞回路（reward pathway）”相關 ， 這一回路通常會讓我們對高糖和高脂食物產生強烈的渴望 。 因為“獎賞回路”的異常與多種成癮行為相關 ， 在一些情況下 ， 服用司美格魯肽甚至會讓人對酒精、吸煙和賭博的渴望降低 ， 改善成癮問題 。

但這種作用機制并非沒有隱患 ， 一些研究人員表示 ， 如果GLP-1受體激動劑可以全面減少或消除人類的各種欲望 ， 這或許會增加使用者的抑郁或自殺風險 。 事實上 ， 冰島藥品管理局曾報告了3起患者在使用利拉魯肽或司美格魯肽后產生了自殺念頭的事件 ， 目前尚不清楚是否是這些藥物直接導致了這些事件的發生 ， 但在使用GLP-1受體激動劑時 ， 也需要警惕這類潛在的風險 。
GLP-1/GIP受體激動劑
過去 ， 科學家們認為應該阻斷GIP受體來誘導體重減輕 ， 但現在他們發現激活GIP可能和GLP-1一樣在減重的過程中發揮重要作用 。 研究表明 ， 僅僅激活GIP受體就能幫助人們減輕體重 。
研究人員一直致力于開發可模擬GLP-1和GIP作用的藥物 ， 以觀察激活這兩種激素的受體是否能幫助進一步減輕體重 。 其中的一個例子是禮來公司的tirzepatide（商品名：Mounjaro） ， 最近發布的3期臨床試驗結果顯示 ， 肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的體重相關共病）在強化生活方式干預并接續使用tirzepatide治療后 ， 平均體重下降達26.6% 。
圖片來源：123RF
激活大腦GIP受體的藥物除了減重作用之外 ， 它們似乎還抑制了GLP-1模擬物的一些胃腸道效應 ， 包括惡心和嘔吐 。
GIP受體抑制劑
然而 ， 一些在研療法反其道而行 ， 通過抑制GIP受體來實現減重 。 許多遺傳流行病學研究顯示 ， 不同種族背景人群的體重指數（BMI）的下降皆與GIP受體表達量低有關 。 安進開發的一種抗體多肽偶聯藥物在激活GLP-1受體的同時阻斷了GIP受體的作用 。 在早期臨床試驗中 ， 肥胖患者在經過12周低或高劑量AMG133的治療后 ， 體重與基線相較 ， 分別減少了7.2%與14.5% ， 且病患在停止治療后 ， 減肥效果仍然在很大程度上得到了維持 。
研究人員指出 ， 這種藥物成分是抗體多肽偶聯藥物 ， 比其他激素模擬物分子要大得多 。 這種藥物穿透大腦的能力尚未得到研究證實 ， 研究人員推測它可能無法到達大腦 ， 只是停留在腸道中發揮作用 。 他們指出 ， 通過周圍神經系統傳遞的信號可能也有助于抑制食欲 ， 因此沒有必要讓藥物分子直接進入大腦 ， 以規避對中樞神經系統的潛在不良影響 。
圖片來源：123RF
胰高血糖素受體激動劑
與作用于GLP-1和GIP受體的藥劑不同 ， 激活胰高血糖素受體通過向肝臟發出產生葡萄糖的信號來提高血糖 。 但同時 ， 激活肝臟的胰高血糖素受體也會啟動分解器官中脂肪的過程 ， 并且增加能量消耗 ， 研究人員認為這可能是通過刺激交感神經系統 ， 進而驅動“戰斗或逃跑反應（Fight-or-flight response）”來實現的 。