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作用|默沙東抗新冠特效藥加速上市，后來者還能居上嗎？

10月1日 ， 默沙東宣布 ， 公司與Ridgeback Biotherapeutics合作開發的口服抗病毒藥物Molnupiravir在對輕度或中度新冠肺炎患者開展的3期研究中 ， 獲得積極的期中分析結果 ， 與安慰劑相比 ， 降低患者住院或死亡風險約50% 。
基于已經取得的積極臨床結果 ， 在獨立數據監查委員會的建議下 ， 經與美國食品藥品監督管理局（FDA）磋商 ， 默沙東提前終止這項研究的招募工作 。 同時 ， 公司計劃盡快向FDA提交緊急使用授權（EUA）申請 ， 并將向全球多家監管機構提交上市申請 。
如果獲批上市 ， Molnupiravir將成為全球首個上市的口服小分子新冠特效藥 。
受此利好消息刺激 ， 當日默沙東股價大漲8% ， 創近五年最大單日漲幅 。 再生元、Vir Biotechnology、CureVac、Novavax、Moderna、BioNTech等美股新冠中和抗體及疫苗股則全線下跌 。
與此同時 ， 受該消息影響 ， 4日港股疫苗股同樣出現暴跌 ， 康希諾和復星醫藥當日分別收跌23%和19% 。

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異軍突起的Molnupiravir
Molnupiravir的突然走紅讓人不禁聯想到當初吉利德公司的明星抗病毒藥物瑞德西韋 （Remdesivir）的大熱 。
2020年新冠疫情爆發之初 ， 在美國首例新冠病毒確診病例被曝使用吉利德在研抗病毒新藥Remdesivir ， 病情出現立竿見影的改善后 ， Remdesivir一下子成為當時公眾關注的焦點 。
之后 ， Remdesivir于2020年5月獲FDA緊急使用授權（EUA） ， 并在當年10月正式獲FDA批準上市 ， 用于治療12歲及以上、體重至少40公斤的需要住院治療的成人和兒童新冠患者 。
作為目前全球唯一一款正式獲批上市用于治療新冠的小分子藥物 ， Remdesivir在2020年H2實現銷售收入28.11億美元 ， 2021年H1實現銷售收入22.85億美元 ， 顯示市場對新冠治療藥物的強烈需求 。
不過 ， Remdesivir只能通過靜脈注射給藥 ， 仍無法滿足治療中對使用更為便捷的口服抗病毒藥物的需求 。
對比Molnupiravir和Remdesivir ， 可以發現這兩款藥物有很多相同之處 ， 比如兩者都屬于RNA聚合酶（RdRp）抑制劑 ， 即都以RdRp為作用靶點 。 新冠病毒是一種RNA病毒 ， 而RNA依賴的RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遺傳物質復制和轉錄的關鍵酶 ， RdRp也因此被認為是抗RNA病毒藥物研發最有希望的靶點之一 。
另外 ， 這兩款藥物都是核苷類似物 ， 而核苷類似物和蛋白酶抑制劑被認為是人冠狀病毒治療藥物研發的兩大潛力方向 。
不過 ， 雖然Molnupiravir和Remdesivir都屬于核苷類似物 ， 但兩者的作用機制卻又不盡相同 。
其中 ， Molnupiravir是NHC（β-D-N4-羥基胞苷）前藥 ， 在體內經代謝后酯鍵水解得到NHC 。 NHC主要是通過給病毒RNA中摻雜大量的堿基A與G ， 造成病毒遺傳信息被“篡改” ， 從而誘導病毒RNA復制發生突變 ， 以此發揮抗病毒作用 。
【作用|默沙東抗新冠特效藥加速上市，后來者還能居上嗎？】Remdesivir則是一個磷酰胺酯前藥 ， 由母體核苷GS-441524經修飾（磷酸化）而得來 ， 其在體內代謝為三磷酸核苷 ， 結構與天然三磷酸核苷（NTP）相似 ， 但結構上又多了一個CN 。 因此 ， 在RdRp參與復制RNA的過程中 ， 被RdRp錯誤地當做普通核苷酸加入了RNA鏈 ， 但又由于多了一個CN ， 導致位阻 ， 從而對病毒RNA的復制造成阻礙 。

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圖|核苷酸及核苷類似物的不同抗病毒機制：Molnupiravir是給病毒RNA引入突變 ， Remdesivir則是對病毒RNA的復制造成位阻