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作用|默沙東抗新冠特效藥加速上市，后來者還能居上嗎？( 二 )


早期的體外臨床前研究顯示 ， Molnupiravir比Remdesivir具有更強的抗RNA病毒活性 。 在Vero細胞系中 ， Molnupiravir與Remdesivir對新冠病毒的IC50分別為0.3uM與0.77uM ， IC50值即達到50%抑制效果時抑制劑的濃度 ， 數值越低說明對病毒的抑制效果越好 。 并且 ， Molnupiravir對Remdesivir耐藥的冠狀病毒仍有效 。
所謂“前藥” ， 有來自制藥企業的研發人員曾告訴華爾街見聞 ， 當某些具有藥理活性的化合物（原藥）成藥性不夠的時候 ， 通過化學結構修飾如加上某種化學基團、片段或分子（載體）后 ， 形成的新化學實體便是前藥 。 前藥在體內經酶促或非酶促作用又釋放出原藥并發揮藥理作用 。 設計前藥的目的往往是為了提高藥物生物利用度 ， 增加藥物穩定性 ， 減小毒副作用等 。
值得一提的是 ， 也有多項研究表明 ， Remdesivir的前藥設計可能并非必需 ， GS-441524作為瑞德西韋的母體核苷和體內代謝物 ， 在臨床治療COVID-19中的作用被大大低估 ， 并具有開發為口服抗COVID-19藥物的潛力 。
因為直擊“痛點” ， 所以為之“瘋狂”
Molnupiravir（MK-4482, ， EIDD-2801）并非一個新藥 ， 它于2013年誕生于埃默里大學（Emory University）的實驗室 。 研究人員最初將這款藥物用于治療馬腦炎病毒感染 ， 但后來在測試中發現 ， 它能夠抑制包括SARS-CoV-2（新冠病毒的致病因子）在內的多種RNA病毒的復制 。 并且 ， 還被證明針對多個新冠病毒分型 ， SARS和MERS的預防、治療及阻止病毒傳播都具有積極效果 。
去年3月 ， 位于邁阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司獲得了該藥的許可 。 2個月后 ， 默沙東參與進來 ， 從Ridgeback公司手里收購了Molnupiravir的全球權益 ， 雙方共同投資開發這款藥物 。
截至目前 ， Molnupiravir已開展了三項研究 ， 包括針對住院患者的研究（MOVe-IN）、針對輕中度新冠患者的研究（MOVe-OUT） ， 以及在今年9月初啟動的一項代號為MOVe-AHEAD的研究 ， 目的是評估Molnupiravir對暴露后預防的效果 。
其中 ， 因為數據不理想 ， MOVe-IN研究已被停止 ， 而此次引發市場巨震的正是MOVe-OUT3期臨床研究披露的期中結果 。
據默沙東官方消息 ， MOVe-OUT是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗研究 ， 受試者為實驗室確診的輕度至中度新冠肺炎非住院成年患者 ， 并在研究隨機入組5天內出現癥狀 。 所有患者在入組研究時都必須至少具有一項疾病預后不良相關的風險因素 。 最常見的疾病預后不良風險因素包括肥胖、高齡（>60歲）、糖尿病和心臟病 ， 而這部分人群也被認為是新冠高危人群 。
該項3期研究計劃招募1550名患者 ， 以1:1的比例隨機分為2組 ， 每天2次 ， 口服Molnupiravir（800mg）或安慰劑 ， 為期5天 。 主要療效終點是通過對比Molnupiravir組與安慰劑組從隨機分組至第29天期間住院和/或死亡的受試者百分比來評估Molnupiravir的療效 。
此次期中分析主要評估2021年8月5日及之前最初入組的775名患者的數據 。 結果顯示 ， 接受Molnupiravir治療的患者中 ， 有7.3%的患者在隨機入組后至第29天期間住院或死亡（28/385） ， 而接受安慰劑的患者的這一比例為14.1%（53/377）；P值為0.0012 。 截至第29天 ， 接受Molnupiravir治療的患者沒有死亡報告 ， 而接受安慰劑的患者有8例死亡 。
所有不良事件在Molnupiravir組和安慰劑組中的發生率相當（分別為35%和40%） 。 同樣 ， 藥物相關的不良事件發生率也相當（分別為12%和11%） 。 Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而中止研究治療的受試者少于安慰劑組（3.4%） 。
值得一提的是 ， 根據其中40%患者的病毒測序結果 ， Molnupiravir在不同的病毒變體Gamma、Delta和Mu中顯示出一致的療效 。